Eplerenon

Chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (aldosterone) tương đối chọn lọc. 

Chỉ định cho Eplerenone

Suy tim sau MI cấp tính

Được sử dụng để giảm nguy cơ tử vong sau MI cấp tính ở những bệnh nhân ổn định lâm sàng bị rối loạn chức năng tâm thu thất trái (tức là, phân suất tống máu thất trái [LVEF] ≤40%) và suy tim. 

Điều trị bằng chất đối kháng aldosterone (tức là eplerenone hoặc spironolactone) được ACCF và AHA khuyến nghị để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau MI cấp tính ở những bệnh nhân giảm LVEF (≤40%) phát triển các triệu chứng suy tim hoặc những người có tiền sử đái tháo đường, trừ khi bị chống chỉ định.

Suy tim mãn tính

Đã được sử dụng trong điều trị suy tim mạn tính† [ngoài nhãn hiệu] (NYHA loại II-IV) với giảm phân suất tống máu kết hợp với liệu pháp tiêu chuẩn cho suy tim để tăng khả năng sống sót và giảm số ca nhập viện liên quan đến suy tim. 

ACCF, AHA và Hiệp hội Suy tim Hoa Kỳ (HFSA) khuyến nghị bổ sung chất đối kháng aldosterone (tức là eplerenone hoặc spironolactone) ở những bệnh nhân suy tim được chọn và giảm LVEF, những người đã nhận được tác nhân ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAA) (ví dụ: chất ức chế men chuyển, chất đối kháng thụ thể angiotensin II, chất ức chế thụ thể angiotensin-neprilysin [ARNI]) và thuốc chẹn β; lựa chọn bệnh nhân cẩn thận cần thiết để giảm thiểu nguy cơ tăng kali máu và suy thận.

Tăng huyết áp

Điều trị tăng huyết áp. 

Được sử dụng như đơn trị liệu hoặc kết hợp với các loại thuốc hạ huyết áp khác. 

Không được coi là tác nhân ưu tiên để kiểm soát tăng huyết áp ban đầu theo hướng dẫn tăng huyết áp dựa trên bằng chứng hiện tại, nhưng có thể được sử dụng làm liệu pháp bổ sung nếu huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với các nhóm thuốc hạ huyết áp được khuyến nghị (ví dụ: thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc lợi tiểu thiazide). 

Một số chuyên gia nói rằng eplerenone có thể hữu ích trong việc kiểm soát tăng huyết áp kháng thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi được thêm vào chế độ điều trị hiện có bao gồm chất ức chế hệ thống renin-angiotensin (ví dụ: chất ức chế men chuyển, chất đối kháng thụ thể angiotensin II), thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn kênh canxi.

Cá nhân hóa lựa chọn trị liệu; xem xét các đặc điểm của bệnh nhân (ví dụ: tuổi tác, dân tộc/chủng tộc, bệnh đi kèm, nguy cơ tim mạch) cũng như các yếu tố liên quan đến thuốc (ví dụ: dễ sử dụng, sẵn có, tác dụng phụ, chi phí). 

Hướng dẫn tăng huyết áp đa ngành ACC/AHA năm 2017 phân loại huyết áp ở người lớn thành 4 loại: bình thường, tăng huyết áp giai đoạn 1 và tăng huyết áp giai đoạn 2. (Xem Bảng 1.)

 

Mục tiêu của điều trị và phòng ngừa tăng huyết áp là đạt được và duy trì sự kiểm soát tối ưu của huyết áp. Tuy nhiên, ngưỡng huyết áp được sử dụng để xác định tăng huyết áp, ngưỡng huyết áp tối ưu để bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp và các giá trị huyết áp mục tiêu lý tưởng vẫn còn gây tranh cãi. 

Hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017 thường khuyến nghị mục tiêu huyết áp mục tiêu (tức là BP cần đạt được bằng điều trị bằng thuốc và/hoặc can thiệp phi dược lý) là <130/80 mm Hg ở tất cả người lớn, bất kể bệnh đi kèm hoặc mức độ nguy cơ mắc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (ASCVD). Ngoài ra, mục tiêu SBP <130 mm Hg thường được khuyến nghị cho bệnh nhân cấp cứu không được thể chế hóa ≥65 tuổi với SBP trung bình ≥130 mm Hg. Các mục tiêu huyết áp này dựa trên các nghiên cứu lâm sàng chứng minh việc tiếp tục giảm nguy cơ tim mạch ở mức SBP thấp dần. 

Các hướng dẫn tăng huyết áp khác thường dựa trên mục tiêu huyết áp mục tiêu về tuổi tác và bệnh đi kèm. Các hướng dẫn như những hướng dẫn do hội đồng chuyên gia JNC 8 ban hành thường nhắm mục tiêu huyết áp <140/90 mm Hg bất kể nguy cơ tim mạch và đã sử dụng ngưỡng huyết áp cao hơn và huyết áp mục tiêu ở bệnh nhân cao tuổi so với khuyến nghị của hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA năm 2017.

Một số bác sĩ lâm sàng tiếp tục hỗ trợ các BP mục tiêu trước đó được JNC 8 khuyến nghị do lo ngại về việc thiếu khả năng khái quát hóa dữ liệu từ một số thử nghiệm lâm sàng (ví dụ: nghiên cứu SPRINT) được sử dụng để hỗ trợ hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017 và các tác hại tiềm ẩn (ví dụ: tác dụng phụ của thuốc, chi phí điều trị) so với lợi ích của việc giảm huyết áp ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp hơn. 

Xem xét các lợi ích tiềm năng của việc điều trị tăng huyết áp và chi phí thuốc, tác dụng phụ và rủi ro liên quan đến việc sử dụng nhiều loại thuốc hạ huyết áp khi quyết định mục tiêu điều trị huyết áp của bệnh nhân. 

Đối với các quyết định liên quan đến thời điểm bắt đầu điều trị bằng thuốc (ngưỡng BP), hướng dẫn tăng huyết áp ACC/AHA 2017 kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch tiềm ẩn. ACC/AHA khuyến nghị đánh giá nguy cơ ASCVD cho tất cả người lớn bị tăng huyết áp.

ACC/AHA hiện khuyến nghị bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ngoài việc thay đổi lối sống/hành vi ở SBP ≥140 mm Hg hoặc DBP ≥90 mm Hg ở người lớn không có tiền sử bệnh tim mạch (tức là phòng ngừa ban đầu) và nguy cơ ASCVD thấp (nguy cơ 10 năm <10%).

Để phòng ngừa thứ phát ở người lớn mắc bệnh tim mạch đã biết hoặc phòng ngừa ban đầu ở những người có nguy cơ mắc ASCVD cao hơn (nguy cơ 10 năm ≥10%), ACC/AHA khuyến nghị bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ở SBP trung bình ≥130 mm Hg hoặc DBP trung bình ≥80 mm Hg.

Người lớn bị tăng huyết áp và đái tháo đường, bệnh thận mãn tính (CKD) hoặc tuổi ≥65 tuổi được cho là có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao; những bệnh nhân như vậy nên bắt đầu điều trị bằng thuốc hạ huyết áp ở mức BP ≥130/80 mm Hg. Cá nhân hóa điều trị bằng thuốc ở những bệnh nhân tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch tiềm ẩn hoặc các yếu tố nguy cơ khác.

Trong giai đoạn 1 tăng huyết áp, các chuyên gia nói rằng việc bắt đầu điều trị bằng thuốc bằng cách sử dụng phương pháp chăm sóc từng bước trong đó một loại thuốc được bắt đầu và chuẩn độ và các loại thuốc khác được thêm vào tuần tự để đạt được huyết áp mục tiêu là hợp lý. Bắt đầu điều trị hạ huyết áp với 2 tác nhân đầu tiên từ các nhóm dược lý khác nhau được khuyến nghị ở người lớn bị tăng huyết áp giai đoạn 2 và huyết áp trung bình >20/10 mm Hg trên mục tiêu huyết áp.

Liều lượng và điều trị Eplerenone

Đo nồng độ kali trong huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị, trong tuần đầu tiên và sau 1 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều lượng.

Mục tiêu theo dõi và điều trị huyết áp

Theo dõi huyết áp thường xuyên (tức là hàng tháng) trong quá trình điều trị và điều chỉnh liều lượng thuốc hạ huyết áp cho đến khi huyết áp được kiểm soát.

Nếu tác dụng phụ không thể chấp nhận được xảy ra, hãy ngừng thuốc và bắt đầu một thuốc hạ huyết áp khác từ một nhóm dược lý khác.

Đánh giá chức năng thận và chất điện giải của bệnh nhân 2-4 tuần sau khi bắt đầu điều trị lợi tiểu.

Nếu không đạt được đáp ứng huyết áp đầy đủ, hãy tăng liều lượng thuốc hoặc thêm một loại thuốc khác có lợi ích đã được chứng minh và tốt nhất là cơ chế hoạt động bổ sung (ví dụ: chất ức chế men chuyển, chất đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc lợi tiểu thiazide). Nhiều bệnh nhân sẽ cần ≥2 loại thuốc từ các nhóm dược lý khác nhau để đạt được mục tiêu BP. 

Dùng đường uống mà không quan tâm đến bữa ăn.

Liều dùng

Người lớn

- Suy tim sau MI cấp tính

Ban đầu, 25 mg mỗi ngày một lần. Liều chuẩn độ dung nạp với liều mục tiêu 50 mg mỗi ngày một lần, tốt nhất là trong vòng 4 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân không tăng kali máu (được định nghĩa là nồng độ kali huyết thanh ≥5,5 mEq/L).

 

Khuyến nghị ACCF/AHA: Giữ liệu pháp eplerenone nếu kali huyết thanh >5,5 mEq/L hoặc chức năng thận xấu đi; cân nhắc tiếp tục điều trị với liều lượng giảm sau khi giải quyết (trong ≥72 giờ) tăng kali máu (kali huyết thanh <5 mEq/L) và suy thận.

- Tăng huyết áp

Ban đầu, 50 mg mỗi ngày một lần. Nếu huyết áp không được kiểm soát đầy đủ sau 4 tuần, hãy tăng liều lên 50 mg hai lần mỗi ngày.

Một số chuyên gia cho biết phạm vi liều thông thường là 50–100 mg mỗi ngày, dùng trong 1 liều hoặc 2 liều chia.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp hiện đang được điều trị bằng các chất ức chế yếu CYP3A4 (ví dụ: erythromycin, saquinavir, verapamil, fluconazole), giảm liều ban đầu xuống còn 25 mg mỗi ngày một lần. 

- Suy tim mãn tính† [ngoài nhãn hiệu]

Đã được dùng với liều ban đầu là 25 mg mỗi ngày một lần và tăng sau 4 tuần điều trị lên 50 mg mỗi ngày một lần ở những bệnh nhân có kali huyết thanh ≤5 mEq/L và chức năng thận đầy đủ.

Giữ liệu pháp eplerenone nếu kali huyết thanh >5,5 mEq/L hoặc chức năng thận xấu đi; cân nhắc tiếp tục điều trị với liều lượng giảm sau khi giải quyết (trong ≥72 giờ) tăng kali máu (kali huyết thanh <5 mEq/L) và suy thận.

Giới hạn kê đơn

Người lớn

- Tăng huyết áp: 50 mg hai lần mỗi ngày. Không có lợi ích bổ sung nào từ liều cao hơn (>100 mg mỗi ngày) và liều lượng như vậy có liên quan đến việc tăng nguy cơ tăng kali máu.

Dân số đặc biệt

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều lượng ban đầu ở những người bị suy gan từ nhẹ đến trung bình. 

Suy Thận

Bệnh nhân suy tim với eGFR 30–49 mL/phút trên 1,73 m2: Ban đầu, 25 mg mỗi ngày một lần; liều duy trì 25 mg mỗi ngày một lần (sau 4 tuần điều trị và nếu kali huyết thanh ≤5 mEq/L).

Bệnh nhân suy tim với eGFR <30 mL/phút trên 1,73 m2: Sử dụng có khả năng gây hại.

Bệnh nhân lão khoa

Không cần điều chỉnh liều lượng ban đầu.

Thận trọng cho Eplerenone

Chống chỉ định

Nồng độ kali trong huyết thanh >5,5 mEq/L khi bắt đầu điều trị.

Clcr ≤ 30 mL/phút.

Liệu pháp đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir, nelfinavir, bất kỳ tác nhân nào được mô tả là chất ức chế CYP3A4 mạnh trong thông tin kê đơn của nó).

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp bị đái tháo đường týp 2 với microalbumin niệu.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp với Scr >2 hoặc 1.8 mg/dL ở nam hoặc nữ, tương ứng.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp với Clcr <50 mL/phút.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp được bổ sung kali hoặc thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (ví dụ: amiloride, spironolactone, triamterene). 

Thận trọng

Tăng kali máu

Nguy cơ nghiêm trọng nhất liên quan đến điều trị là tăng kali máu (kali huyết thanh >5,5 mEq/L). Tăng kali máu có thể gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong.

Tăng nguy cơ tăng kali máu ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc đái tháo đường và ở những bệnh nhân dùng các tác nhân đồng thời ảnh hưởng đến hệ thống RAA (ví dụ: thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II). 

Theo dõi nồng độ kali huyết thanh định kỳ. Một số chuyên gia khuyên bạn nên kiểm tra kali huyết thanh và chức năng thận trong vòng 2-3 ngày và một lần nữa sau 7 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc đối kháng aldosterone; thực hiện theo dõi tiếp theo khi cần thiết dựa trên sự ổn định của chức năng thận và tình trạng chất lỏng, nhưng theo dõi ít nhất hàng tháng trong 3 tháng đầu tiên và 3 tháng một lần sau đó.

Dân số cụ thể

Mang thai: Loại B.

Cho con bú: Phân phối thành sữa ở động vật. Ngừng cho con bú hoặc dùng thuốc.

Sử dụng cho trẻ em

Nhà sản xuất tuyên bố rằng ở những bệnh nhân nhi tăng huyết áp 4–16 tuổi, eplerenone với liều lượng lên đến 100 mg mỗi ngày không làm giảm huyết áp một cách hiệu quả. Trong các nghiên cứu an toàn ở những bệnh nhân 5–17 tuổi dùng eplerenone lên đến 1 năm, tỷ lệ tác dụng phụ tương tự như ở các nghiên cứu ở người lớn. Dữ liệu về sự an toàn và hiệu quả của liệu pháp eplerenone đang thiếu ở những bệnh nhân tăng huyết áp <4 tuổi vì thuốc không chứng minh được hiệu quả ở những bệnh nhân nhi lớn tuổi.

Sự an toàn và hiệu quả của eplerenone không được thiết lập ở bệnh nhân nhi bị suy tim.

Sử dụng cho người cao tuổi

Không có sự khác biệt đáng kể về độ an toàn và hiệu quả so với người trẻ tuổi. Bệnh nhân lão khoa ≥75 tuổi với CHF sau MI cấp tính không được hưởng lợi từ việc bổ sung eplerenone vào liệu pháp y tế tiêu chuẩn. Do tần suất giảm chức năng thận lớn hơn, tỷ lệ tăng kali máu có thể tăng lên ở người cao tuổi. (Xem Suy thận trong phần Thận trọng.)

Suy gan

Sự an toàn và hiệu quả không được thiết lập ở những bệnh nhân suy gan nặng. Nồng độ kali trong huyết thanh không bị ảnh hưởng ở những bệnh nhân suy gan từ nhẹ đến trung bình.

Suy Thận

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị CHF sau MI cấp tính, những người bị suy thận (tức là Scr >2 hoặc 1,8 mg/dL ở nam hoặc nữ, tương ứng, hoặc Clcr ≤50 mL/phút) hoặc những người bị đái tháo đường (bao gồm cả những người bị protein niệu).

Thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân tăng huyết áp với Scr >2 hoặc 1,8 mg/dL ở nam hoặc nữ, tương ứng, và ở những bệnh nhân tăng huyết áp với Clcr <50 mL/phút.

Bệnh nhân da đen

Giảm huyết áp ban đầu có thể nhỏ hơn ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen; sự khác biệt như vậy dường như không xảy ra trong quá trình điều trị tiếp tục.

Các tác dụng không mong muốn thường gặp

Ở những bệnh nhân bị CHF sau MI: tăng kali máu, tăng Scr, rối loạn đường tiết niệu, tác dụng phụ thần kinh trung ương, tác dụng phụ của GI.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp: chóng mặt, mệt mỏi, các triệu chứng giống như cúm, ho, tiêu chảy, đau bụng, tăng kali máu, giảm nồng độ natri trong huyết thanh, chảy máu âm đạo bất thường, gynecomastia, tăng cholesterol máu, tăng triglyceride máu, mastodynia, albumin niệu.

Tương tác cho Eplerenone

Được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4.

Thuốc ảnh hưởng đến enzyme microsome gan

Tương tác dược động học tiềm năng (mức eplerenone trong huyết tương bị thay đổi) với các loại thuốc gây ra hoặc ức chế CYP3A4.

Không ức chế hoặc gây ra các isoenzyme CYP 1A2, 3A4, 2C19, 2C9 hoặc 2D6, cho thấy rằng thuốc không có khả năng làm thay đổi dược động học của các loại thuốc được chuyển hóa bởi các enzyme này.

 

 

Dược động học Eplerenone

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối 69% (100-mg viên uống).

Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường đạt được trong vòng 1,5–2 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 2 ngày.

Trong quá trình điều trị mãn tính, tác dụng hạ huyết áp rõ ràng trong vòng 2 tuần và tác dụng hạ huyết áp tối đa thường đạt được sau 4 tuần.

Ở những bệnh nhân không dùng các loại thuốc hạ huyết áp khác, huyết áp có thể trở lại mức tiền điều trị trong vòng 1 tuần sau khi ngừng thuốc.

Thức ăn dường như không ảnh hưởng đến sự hấp thụ.

Dân số đặc biệt

Ở những bệnh nhân lão khoa ≥65 tuổi ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC lần lượt tăng 22 và 45% so với những người trẻ tuổi (18–45 tuổi).

Ở những bệnh nhân da đen lão khoa ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC lần lượt thấp hơn 19 và 26% so với bệnh nhân da trắng lão khoa.

Ở những bệnh nhân suy thận nặng ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC lần lượt tăng 24 và 38%, trong khi ở những người chạy thận nhân tạo, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC giảm lần lượt 3 và 26%.

Ở những bệnh nhân suy gan vừa phải (Child-Pugh loại B) ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC lần lượt tăng 3,6 và 42% so với những người khỏe mạnh.

Ở những bệnh nhân suy tim (NYHA loại II–IV) ở trạng thái ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC tăng lần lượt 30 và 38% so với những người khỏe mạnh.

Phân bố

Thể tích phân phối biểu kiến ở trạng thái ổn định là 42–90 L.

Liên kết protein huyết tương: 50% (chủ yếu là glycoprotein axit α1). Không ưu tiên ràng buộc với RBCs.

Phân phối thành sữa ở chuột; không biết liệu có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hoá

Được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa không hoạt động chủ yếu bởi isoenzyme CYP3A4.

Thải trừ

Khoảng 67 và 32% liều được bài tiết qua nước tiểu và phân, tương ứng, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa.

Chu kỳ bán rã: 3–6 giờ.

Bảo quản

25°C (có thể tiếp xúc với 15–30°C).

Các chế phẩm và hàm lượng trên thị trường